1951 yılında, Jacksonville, Teksas'da doğan Margo Martindale evli ve bir çocuk annesi. 1987 yılından beri de aktif olarak oyunculık yapıyor.

64 yaşındaki oyuncu eğitimine Lon Morris Üniversitesi'nde başladı, ardından Michigan Üniversitesi'ne transfer oldu. Daha sonra da oyunculuğa yönelmeye karar verdi. İlk kamera önü deneyimleri arasında The Child Saver, Lonesome Dove, Days of Thunder ve The Rocketeer yer alıyor. Ancak Margo Martindale deyince akla genelde Million Dollar Baby, Orphan, August: Osage County ve The Hours gibi filmler geliyor.

FX'de ekrana gelen The Americans, 1980li yıllardaki Soğuk Savaş döneminde geçiyor. Dizide Keri Russell ve Matthew Rhys, Amerika'da yaşayan ve Amerikan gibi davranan KGB ajanı bir çifte hayat veriyor. Margo Martindale da dizide Jennings Ailesi'nin denetimcisi Claudia rolüyle diziye konuk oldu.

Şimdiye kadar Critics Choice Television Awards, Hollywood Film Awards, Online Film & Television Association, Satellite Awards, Screen Actors Guild Awards ve Television Critics Association Awards gibi ödüllere aday gösterildi.