İtalyan aktris Stefania Spampinato, Grey's Anatomy'nin karakterlerinden Andrew DeLuca'nın kız kardeşi Carina DeLuca'yı canlandırmak üzere kadroya dahil oldu. Oyuncu birden fazla bölümde yer alacak, hastanenin yeni doktorunu oynayacak ve onun gelmesi Andrew için kabus bir durum olacak.

Yeni kadro haberi, Abigail Spencer'ın Owen'ın kız kardeşi Megan'ı canlandırmak üzere birden fazla bölümde canlandırmak üzere katılmasının ardından geldi. Daha önce bir bölümlüğüne Bridget Regan'ın oynadığı karakter, oyuncu müsait olamadığı için Spencer'a geçmişti.

28 Eylül'de çift bölümlük açılışla dönecek olan Grey's Anatomy'nin yeni sezonunda Marika Dominczyk'in canlandırdığı Eliza Minnick ise yer almayacak. Karakter sezon finalinde Bailey tarafından kovulmuş ancak sevgilisi Arizona ile henüz ayrılmamıştı. Jerrika Hinton'ın canlandırdığı Stephanie de gelecek sezon dönmezken, Kim Raver ile Matthew Morrison'un canlandırdığı Teddy ve Paul karakterleri ise birden fazla bölümde yer almak üzere geri dönecekler.